NUOVE TERAPIE PER IL TRATTAMENTO DELLA hATTR
L’obiettivo della terapia
La terapia della hATTR persegue un obiettivo principale: arrestare il danno d’organo causato dalla deposizione di amiloide nei tessuti e, dove possibile, migliorarlo. I medici possono raggiungere questo risultato in due modi: sopprimendo la produzione epatica della transtiretina oppure stabilizzandola nella sua forma tetramerica circolante.
Entrambi gli approcci inibiscono o rallentano il processo di aggregazione e formazione dei depositi di amiloide. Se il trattamento inizia nelle fasi iniziali della malattia, gli organi colpiti hanno maggiori possibilità di recuperare una funzione normale.
Il trapianto di fegato
Fino ad alcuni anni fa, il trapianto di fegato rappresentava l’unico trattamento disponibile. Questa terapia ha dato i risultati migliori nei soggetti con mutazione Val30Met e fenotipo ad esordio precoce, in particolare nei pazienti con breve durata di malattia.
Tafamidis e diflunisal: i primi stabilizzatori della TTR
Nel 2011 l’Europa ha approvato il tafamidis meglumine, una molecola che stabilizza la transtiretina e rallenta il processo di formazione dell’amiloide. Anche il diflunisal stabilizza la transtiretina e rallenta la progressione della neuropatia, ma alcuni potenziali effetti collaterali a livello renale e gastrico ne limitano l’uso.
Ad oggi, inoltre, mancano dati di lungo termine sull’efficacia di questo stabilizzatore della TTR.
Patisiran e inotersen: i farmaci che agiscono sull’mRNA
Recentemente sono arrivati due nuovi farmaci che sopprimono la sintesi epatica della proteina, riducendo di circa l’80% la concentrazione del precursore amiloidogenico nel plasma. Entrambi inducono nelle cellule epatiche la degradazione selettiva dell’mRNA della transtiretina, ovvero dell’informazione genetica che codifica questa proteina.
I due farmaci utilizzano però approcci biologicamente diversi: patisiran sfrutta il meccanismo endogeno della RNA interference, mentre inotersen è un oligonucleotide antisenso che attiva la degradazione dell’mRNA tramite un enzima specifico.
Studi di fase III controllati verso placebo hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di entrambi i farmaci. Questi studi hanno mostrato un beneficio significativo sulle manifestazioni neurologiche e sulla qualità di vita nei pazienti con neuropatia in stadio I e II, e hanno fornito i primi dati sull’impatto delle terapie anche sull’interessamento cardiaco.
I farmaci disponibili oggi e le nuove sperimentazioni
Oggi i medici dispongono di tre farmaci per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina con interessamento neurologico: tafamidis (FAP stadio I), patisiran e inotersen (FAP stadio I e II). L’agenzia europea del farmaco (EMA) ha inoltre approvato di recente il tafamidis per il trattamento della cardiomiopatia da transtiretina ereditaria e wild-type; in Italia è ancora in attesa della rimborsabilità.
Diverse sperimentazioni cliniche stanno inoltre valutando nuove molecole: lo stabilizzatore di TTR AG10 (Eidos Therapeutics), il nuovo oligonucleotide antisenso Akcea-TTR-LRx e il nuovo farmaco RNAi vutrisiran (Alnylam). Nell’arco dei prossimi anni, i risultati di queste ricerche amplieranno le armi a disposizione per il trattamento di una patologia che fino a pochi anni fa era quasi priva di terapia [1].
Il ruolo della terapia sintomatica
La terapia sintomatica svolge un ruolo molto importante: supporta la funzionalità dei tessuti danneggiati e allevia i sintomi del paziente. In questo ambito, alcuni farmaci hanno un ruolo particolare perché contrastano l’ipotensione arteriosa, le manifestazioni gastrointestinali, lo scompenso cardiaco, i disturbi del ritmo e il dolore neuropatico.
Bibliografia
1. Obici L e Adams D. Acquired and inherited amyloidosis: knowledge driving patients’ care. J Peripher Nerve Syst, 2020.
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